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      1. 簡體 | English
        醫學文獻
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        角膜細胞凋亡
        作者:    人氣:7277    時間:2010-2-20 15:54:43
         
        眼科研究 2000年第3期第18卷 綜述

        作者:董貴安

        單位:650200 昆明,解放軍478醫院眼科

        關鍵詞:細胞凋亡;凋亡體;角膜

        黃一飛 審校

          摘要 細胞凋亡是一種程序性細胞死亡,在維持正常組織器官的穩定平衡及病理狀態組織器官的損傷、修復中起著重要作用。許多因素對細胞凋亡既有誘導作用,又有抑制作用,如細胞因子、基因、病毒、類固醇、輻射、營養不良、T淋巴細胞等。在正常和損傷角膜中也有凋亡的證據。上皮、內皮及基質中的IL-l通過角膜細胞凋亡來調節角膜細胞和損傷愈合,上皮損傷(如紫外線照射、準分子激光PRK手術、病毒感染等)導致前基質下大量角膜細胞凋亡和IL-l釋放。許多角膜疾病(如病毒性角膜炎、圓錐角膜、大泡性角膜病變等)IL-l、上皮基質系統可起到保護作用,或與其發病機理有關。對正常和疾病角膜細胞凋亡的進一步研究可能會發現穩定正常角膜組織,促進損傷愈合過程的更好方法。

          分類號 R772

        Apoptosis in cornea

        Dong Guian

         ?。―epartment of Ophthalmology,478 Hospital of PLA,Kunming 650200)

          Abstract Apoptosis is a programmed cell death and plays a major role in modulating many physiological and pathological processes.The morphological and biochemical characteristics of the apoptosis are briefly described.There are many factors which either induce or inhibit apoptosis,including cellular-derived factors,genes,viruses,steroids,radiation,malnutrition,T lymphocytes,etc.Apoptotic evidences are also obtained in normal and injured corneas.Epithelial and endothelial-derived interleukin-l(IL-l)modulates corneal tissue organization and wound healing through induction of keratocyte apoptosis.Epithelial injuries(such as in ultraviolet radiation,excimer laser PRK,virus infection etc.)result in the release of large amounts of IL-l and apoptosis of keratocytes in the underlying anterior stroma.In a number of corneal diseases(such as virus epithelial keratitis,keratoconus,bullous keratopathy etc.),IL-l-epithelium-stroma system may play protective roles or involve in pathogenesis.Further study of apoptosis in normal and diseased cornea may find better ways to stabilize normal tissues and balance injury and healing processes.

          Key words apoptosis apoptotic body cornea

          細胞的分化、增殖及死亡共同維持著組織、器官的平衡和穩定。細胞的死亡有兩種不同的方式:即壞死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。1972年,Kerr等[1]首先引入這一概念用于描述這種特征性的細胞死亡現象。隨著認識的不斷深入和研究技術的提高,人們發現細胞凋亡和細胞生長、增殖同樣重要。一些學者試圖從這一新視角來探索眼的某些生理及病理機制,對角膜生理及病理狀態下的凋亡現象進行了廣泛的研究。本文對此進行歸納綜述。

          1 細胞凋亡的概念

          細胞凋亡是基因調制下的細胞的主動死亡。具有一定的程序,細胞首先接收、識別某些特殊的生理或病理刺激信號,然后啟動細胞特有的基因或基因群,通過mRNA轉錄,合成一組致死效應蛋白,從而導致細胞解體、死亡[2]。

          細胞凋亡可是生理性的,亦可是病理性的。部分學者亦稱為程序性死亡(programmed cell death,PCD)。而另一些人認為,雖然都是受基因調控,按一定程序進行的細胞死亡,但在正常組織發育過程中,并不是所有類型的細胞死亡均是凋亡。故認為本質上,PCD描述的是發生在正常所有組織中的細胞死亡。

          2 凋亡細胞的形態學、生化特征

          形態學特征為:細胞皺縮;細胞間聯結喪失;染色體濃集成靠近核膜的致密團塊;凋亡體(apoptotic body)形成;胞漿濃縮、小泡形成;胞膜結構完整、沒有內容物釋放,故無炎癥發應。生化特征為:內源性核酸內切酶被激活,切割DNA,使DNA鏈斷裂成為大約185bp及其整倍數的寡核苷酸片段[3,4]。

          3 細胞凋亡與細胞壞死的區別

          凋亡的識別,早期以病理形態學檢查(光鏡和電鏡)為主,近年發展的TUNEL(終端脫氧核糖基轉換酶-傳遞三磷酸脫氧尿苷-生物素終端切口標記)技術,DNA梯狀圖譜標記技術及流式細胞儀技術,使對凋亡的研究更加深入。細胞凋亡與細胞壞死的鑒別要點概括如表1[5,6]。

        表1 細胞凋亡與壞死的鑒別

          Tab.1 Different characteristics between apoptosis and necrosis

          4 影響細胞凋亡的因素  

            諸多因素可影響凋亡的發生,一些因子、基因表達產物對凋亡有促進作用。某些因素有普遍誘導作用,如放射線、紫外線照射導致DNA損傷,誘導多種細胞凋亡發生。

          在影響凋亡的基因中,bcl-2原癌基因、myc基因、P53基因研究較多。bcl-2基因對凋亡有明顯抑制作用,且與細胞存在周期無關,其作用于細胞丟失方面,并非在于刺激細胞增殖。在培養的B細胞中,去除IL-2或IL-6,bcl-2抑制凋亡作用喪失,說明bcl-2抑制細胞凋亡需要某些因子(IL-2、IL-6等)的參與[7];myc基因既有刺激細胞增殖,又有刺激細胞凋亡的作用,結果取決于細胞接受的外來信號。如為存活刺激信號,細胞便增殖;否則出現凋亡[8]。外來信號對myc作用的詳細機制尚不清。P53基因是一種抗癌基因,正常的P53基因(野生型)與突變型均參與細胞凋亡的調節,野生型對凋亡有促進作用,突變型有抑制作用。某些病毒感染靶細胞后,為了延長宿主細胞的壽命,以利其自身的復制,則抑制宿主細胞發生凋亡。如EB病毒在感染的宿主細胞中誘導bcl-2表達,并編碼bcl-2基因的同類物[9]。腺病毒的E1B19KD蛋白具有抑制細胞凋亡的作用[10]。細胞因子APO-/Fas、TGFβ1等參與凋亡的調節[11,12]。

        表2 細胞凋亡的誘導劑和抑制劑

          Tab.2 Induction and inhibition of apoptosis

          5 角膜細胞凋亡  Ren等[14]對兔角膜上皮細胞活性測定及凋亡的研究發現,正常角膜表面主要由活性細胞組成,亦有少量非活性細胞,非活性細胞中,酯酸活性下降,細胞膜對乙腚的通透性增加。從角膜周邊到中央,非活性細胞逐漸增多,細胞凋亡也如此。非活性細胞經終末分化后脫落。而活性細胞可隨小泡形成通過典型凋亡過程而消失。結果表明,細胞從角膜去除的方式,除脫落外,也通過凋亡途徑。

          紫外線照射或其他理化損傷,細胞脫落和吞噬溶解作用加強。在上述過程中,都有凋亡發生。當上皮損傷時,上皮和內皮細胞合成和分泌IL-l增多,以脫顆粒形式進入基質。調節基質纖維母細胞和內皮細胞的凋亡過程。

          Wilson等[15]用透射電鏡檢查損傷的鼠角膜,TUNEL技術測定細胞核DNA碎片,顯微注射法將IL-l經由角膜緣注入到角膜中央基質,測定活體IL-l對角膜細胞的影響。結果發現:上皮損傷后,前基質角膜細胞有與凋亡一致的細胞皺縮,膜包裹小體形成,染色體濃縮和碎裂,DNA片斷形成。提示上皮清創術后基質角膜細胞消失受凋亡調節。離體IL-lα和IL-β誘導角膜基質細胞凋亡,上皮/內皮-基質IL-l系統可以通過凋亡調節角膜組織機化和對機械或光誘導損傷的反應。角膜細胞凋亡可能是角膜手術后傷口愈合的一個始動因素。

          單純皰疹病毒(HVS)、天花、牛痘病毒感染角膜上皮細胞,也能感染成纖維細胞,傳播到上皮下基質的成纖維細胞將促使病毒感染擴散。病毒誘導上皮損害,導致IL-l釋放。其下成纖維細胞的凋亡可提供一種抑制病毒擴散的途徑。有人報道,天花和牛痘病毒編碼基因可破壞這一防御系統。如天花病毒誘導蛋白合成,該蛋白黏附IL-lα和抑制IL-l轉換酶調節IL-lβ的活性。這種蛋白破壞上皮-基質IL-l防御機制,對角膜上皮下受累造成的特征性疤痕起作用。相反,HVS不能編碼產物干擾IL-l的活性。HSV常出現在角膜上皮層,上皮-基質IL-l系統作為一種限制角膜上皮感染的防御機制而存在[16]。

          Wilson等[17]還用反轉錄聚合酶鏈反應技術和免疫組化技術測定出:Fas、Fas配位子在角膜上皮,基質和內皮細胞中均有表達。Fas蛋白在人角膜新鮮冰凍切片中,上皮、基質和內皮中表達,而Fas配位子蛋白僅在上皮和內皮細胞中表達,基質細胞中不表達。此結果提示,Fas配位子可調節基質細胞的功能。成為上皮損傷后上皮下前基質角膜細胞消失受凋亡調節觀點的佐證。

          圓錐角膜的研究發現,其成纖維細胞IL-l受體的數量是正常人的4倍。因而細胞對上皮和上皮內釋放的IL-l敏感增高。使得角膜基質層逐漸喪失,厚度降低,角膜擴張,局部解剖異常和視力障礙。圓錐角膜與眼瞼持續摩擦損傷角膜,增加IL-l釋放[18]。統計表明,戴角膜接觸鏡比未戴角膜接觸鏡的圓錐角膜發生明顯增多,即可用接觸鏡配戴導致角膜上皮慢性損傷誘發IL-l釋放這一機制來解釋[19]。

          研究還發現,在手術中因損傷導致角膜細胞的喪失,如PRK,隨著活化細胞的數量增多繼而在角膜的前基質再分布,對退化后的基質再分布和前基質薄翳形成起作用。阻斷這種反應,如術后即注射抗凋亡劑,直至損傷上皮完全愈合為止,能使手術后前基質薄翳發生率降低。由活化細胞出現引起角膜細胞消失和前基質細胞的再分布,在各種損傷愈合中起著關鍵的作用[20]。

          6 結語

          細胞凋亡作為一種生命現象,是極為復雜的病理、生理過程。其詳盡的生化及分子生物學機制仍不清楚。對其發生的詳細機理、誘導和抑制因素及規律的探索??赏麨榻沂窘悄p傷和新的治療方法提供新的線索。如術前后抗凋亡劑應用提高PRK的預見性及療效,就是一個良好的開端。也可能成為開啟某些角膜疾病,如圓錐角膜、大泡性角膜病變等病理機制奧秘大門的鑰匙。

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        (收稿:1999-06-18 修回:2000-02-28)

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